奧拉帕尼Lynparza是首批開發靶向DNA修復酶的藥物
奧拉帕尼Lynparza是首批開發靶向DNA修復酶的藥物
來源-香港華特藥業
Olaparib(奧拉帕尼 商標名：Lynparza)是首批開發靶向DNA修復酶的藥物之一。
本周，它將面臨來自美國食品和藥物管理局(FDA)顧問專家組的審查，在會議上FDA將做出決定是否批準該藥在今年的晚些時候用于治療卵巢癌的一種亞型。藥物的制造商阿斯利康(AstraZeneca)制藥有限公司并非是唯一熱切等待判決結果的一方。一些認為olaparib仍然具有價值的科研人員，和少數正在開發相似藥物的公司同樣對此抱以高度關注。盡管令人失望的研究結果使得AstraZeneca公司在2012年終止了對olaparib的臨床測試，對一項已完成的大型實驗的數據進行重新分析的結果，再度激起了人們對于這類被稱作為PARP抑制劑的藥物的興趣。麻省總醫院腫瘤科醫生Michael Birrer說：“兩年半年之前，這是一種‘死去’的藥物。現在則是：‘這里有PARP抑制劑，那里有PARP抑制劑，到處都有PARP-PARP抑制劑。’”千載難逢的機會Olaparib是近半個世紀研究的產物，研究表明PARPs可幫助修復DNA損傷。如果得不到修復，DNA雙鏈斷裂會觸發細胞死亡。抑制該酶的作用不太可能殺死健康細胞，因為健康細胞擁有多條修復斷裂DNA的信號通路。但癌細胞有時候會發生一些突變，破壞其他類型的修復，使得它們尤其對PARP抑制敏感。
因此，以這種機制發揮作用的藥物可在靶向癌細胞的同時，繞過健康細胞，避免了常規化療帶來的一些毒副作用。一些小鼠和細胞研究表明，PARP抑制劑對于攜帶特異的BRCA1或BRCA2基因變異的患者最有效，BRCA1和BRCA2基因與某些侵襲性的乳腺癌和卵巢癌有關，它們編碼的蛋白質參與了DNA修復。然而AstraZeneca在看到一些證據表明，olaparib或許可以對抗更為廣泛的卵巢癌之后，決定將其臨床實驗的招募對象不只限于攜帶BRCA突變的患者。當實驗顯示沒有跡象表明olaparib可以延長生命之時，許多研究人員認為對抗BRCA變異癌癥的利益有可能被淹沒了。“它變成了如何開發藥物的一個典型反面范例，”Birrer說。大約在同一時間，由Sanofi公司開發的一種聲稱是PAPR抑制劑的藥物iniparib也宣告臨床實驗失敗。盡管隨后研究人員證實iniparib并非真正的PARP抑制劑，在那個時候，人們對于這類藥物的興趣已經減弱了。Mayo診所的卵巢癌研究人員Scott Kaufmann說：“它污染了整個領域。”AstraZeneca公司停止了它的PARP計劃，其他的一些大型制藥公司也賤價出售了它們的產品。之前許下的、關于針對卵巢癌的一種毒性較小的治療方法的承諾似乎就此消失了。Birrer說：“我們只是嘆了口氣，而患者們卻在尖叫。”而在英國倫敦大學學院癌癥研究所的腫瘤學家Jonathan Ledermann對實驗數據進行重新分析時情況發生了改變，這次他們將焦點放在了攜帶BRCA1或BRCA2突變的癌癥患者身上。研究結果表明，盡管olaparib不能延長攜帶這些突變的患者的生存期，它卻能減慢癌癥的生長。
現在擁有新領導團隊的AstraZeneca公司，重啟了它的研究，宣布將對該藥展開兩項晚期臨床實驗。這兩項實驗仍在招募患者，因此FDA顧問主要是依據Ledermann的重分析結果來評估olaparib。Ledermann將未獲得生存利益歸因于實驗設計中的幾個因素：許多的患者仍然活著;安慰劑組的許多人要求進入治療組，使得他們脫離了實驗去尋找能讓他們得到PARP抑制劑的途經，使得數據難于進行分析。而FDA通常要求一種藥物要能夠改善生存才會批準其上市，因此許多人都很有興趣，想看看這一機構將如何評估這些解釋。隨著olaparib重歸研究行列，研究人員將通過尋找最有可能受益的患者或是將其與其他研究組合，來繼續設法尋找改進PARP抑制劑的途徑。美國的Clovis Oncology公司現正在開發一種方法來鑒別癌癥顯示錯誤DNA修復跡象的患者，即便他們不具有BRCA1和BRCA2突變(延伸閱讀：Cell子刊新研究助力靶向性抗癌治療研發 )。如果這些患者對它正在開發的抑制劑rucaparib有反應，將有可能擴大從這類藥物中受益的人數。
加拿大魁北克拉瓦爾大學的生物化學家從事PARPs研究已有40余年。他認為：“不僅是2年前前景慘淡，人們對于這一領域的興趣從來都不是很高。我認為我們還只是看到了開始。”上周，歐盟藥品監管部門對阿斯利康藥物olaparib開放綠燈，這顯示該藥物仍可用來治療卵巢癌、前列腺癌等癌癥。倫敦癌癥研究所Johann de Bono教授上周二在一次會議上稱，該藥物在治療前列腺癌中取得了積極效果。藥物Olaparib能夠及時修復乳腺癌患者BRCA基因突變所導致的細胞損傷。此前，研究者稱阿斯利康目前正在研究、用于治療BRCA1/2基因突變引起的乳腺癌DNA修復酶（PARP）抑制劑Olaparib（奧拉帕尼），在治療PALB2基因突變引發的乳腺癌同樣有效。盡管，阿斯利康曾認為該藥物能夠賣到每年20億美元，但藥物Olaparib坎坷的命運則會讓阿斯利康自己都會喪失信心。
藥物Olaparib是一種創新的、潛在的首創口服PARP抑制劑，被用來治療乳腺癌、卵巢癌以及前列腺癌。PARP基因突變引發的乳腺癌常見于70歲左右的女性身上，這也使得藥物Olaparib在一定程度上能夠避開與其他乳腺癌藥物競爭。藥物Olaparib原本是英國生物技術公司KuDOS Pharmaceuticals的藥物，2005年阿斯利康將KuDOS公司收購后，阿斯利康繼續開發這種藥物，但是隨后阿斯利康發現該藥物并未取得積極效果，以至于他們長時間沒有再沒有進行下一步研究，2013年，阿斯利康重啟對該藥物的研究。或許它能如阿斯利康所愿，在治療乳腺癌、卵巢癌藥物市場中占有一席之地。
